Peripheral immune checkpoint gene expression as diagnostic biomarkers in idiopathic pulmonary fibrosis
Keywords:
Biomarker, IPF, PD-1, PD-L1, TIM-3, TOLLIPAbstract
Arka plan ve amaç: İdiyopatik pulmoner fibrozis (IPF), yıllık görülme sıklığı sınırlı ve prognozu kötü olan, nispeten nadir ve ilerleyici bir fibrotik interstisyel akciğer hastalığıdır. Artan kanıtlar, değişmiş immün kontrol noktası ve doğuştan gelen düzenleyici sinyal yolları da dahil olmak üzere immün düzensizliğin hastalık patogenezine katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir. Bu çalışma, IPF hastalarında PD-1, PD-L1, TIM-3 ve TOLLIP genlerinin periferik kan ekspresyon düzeylerini araştırmayı ve tanısal potansiyellerini değerlendirmeyi amaçlamıştır.
Yöntemler: Bu vaka-kontrol çalışmasına 20 IPF hastası ve yaşları eşleştirilmiş 20 sağlıklı kontrol dahil edildi. Gen ekspresyon seviyeleri gerçek zamanlı kantitatif polimeraz zincir reaksiyonu (RT-qPCR) kullanılarak ölçüldü ve ΔCt yöntemi kullanılarak hesaplandı. Tanısal ayrım, alıcı işletim karakteristik (ROC) analizi ile değerlendirildi.
Sonuçlar: PD-L1 (p < 0,001) ve TOLLIP (p = 0,002) ΔCt değerleri anlamlı derecede daha yüksekti ve bu da göreceli gen ekspresyonunun azaldığını gösteriyordu. ROC analizi, PD-L1 (AUC = 0,883) ve TOLLIP (AUC = 0,865) için güçlü tanısal performans gösterdi . Birleşik PD-L1 + TOLLIP biyobelirteç paneli, üstün tanısal doğruluk gösterdi (AUC = 0,948). Bootstrap yeniden örnekleme kullanılarak yapılan iç doğrulama, model kararlılığını doğruladı (ortalama AUC = 0,950; %95 CI: 0,85–1,00).
Sonuçlar : Sonuç olarak, idiyopatik pulmoner fibrozlu hastalarda periferik kan PD-L1 ve TOLLIP ekspresyon düzeyleri önemli ölçüde azalmıştır. Kombine PD-L1 + TOLLIP biyobelirteç paneli, güçlü tanısal ayrımcılık (AUC = 0,948) göstermiş olup, periferik immün düzenleyici gen imzalarının IPF'de minimal invaziv biyobelirteçler olarak potansiyel klinik faydasını desteklemektedir. Bu bulguları doğrulamak ve klinik karar verme süreçlerindeki potansiyel rollerini araştırmak için daha büyük prospektif çalışmalara ihtiyaç vardır.
References
1. Raghu G, Remy-Jardin M, Richeldi L, et al. Idiopathic pulmonary fibrosis (an update) and progressive pulmonary fibrosis in adults: an official ATS/ERS/JRS/ALAT clinical practice guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2022;205:e18–e47. doi: 10.1164/rccm.202202-0399ST
2. Sgalla G, Iovene B, Calvello M, et al. Idiopathic pulmonary fibrosis: pathogenesis and management. Respir Res. 2018;22;19(1):32. doi: 10.1186/s12931-018-0730-2
3. George PM, Spagnolo P, Kreuter M, et al. Progressive fibrosing interstitial lung disease: clinical uncertainties, consensus recommendations, and research priorities. Lancet Respir Med. 2020;8:925-934. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30355-6
4. Shenderov K, Collins SL, Powell JD, et al. Immune dysregulation as a driver of idiopathic pulmonary fibrosis. J Clin Invest. 2021;131:e143226. doi: 10.1172/JCI143226
5. Wynn TA. Cellular and molecular mechanisms of fibrosis. J Pathol. 2008; 214(2):199-210. doi: 10.1002/path.2277
6. Karampitsakos T, Juan-Guardela BM, Tzouvelekis A, et al. Precision medicine advances in idiopathic pulmonary fibrosis. EBioMedicine. 2023; 95:104766. doi: 10.1016/j.ebiom.2023.104766
7. Tan J, Xue Q, Hu X, et al. Inhibitor of PD-1/PD-L1: a new approach may be beneficial for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis. J Transl Med. 2024; 22(1):95. doi: 10.1186/s12967-024-04884-7
8. Geng Y, Liu X, Liang J, et al. PD-L1 on invasive fibroblasts drives fibrosis in a humanized model of idiopathic pulmonary fibrosis. JCI Insight. 2019;4:e125326. doi: 10.1172/jci.insight.125326
9. Guo X, Sunil C, Adeyanju O, et al. PD-L1 mediates lung fibroblast to myofibroblast transition through Smad3 and β-catenin signaling pathways. Sci Rep. 2022;12:3053.doi: 10.1038/s41598-022-07044-3
10. Gao D, Gao W, Zhai Z, et al. Immune mechanisms and novel therapies for idiopathic pulmonary fibrosis. Pharm Sci Adv. 2023;23;2:100030. doi: 10.1016/j.pscia.2023.100030
11. Wang Y, Kuai Q, Gao F, et al. Overexpression of TIM-3 in Macrophages Aggravates Pathogenesis of Pulmonary Fibrosis in Mice. Am J Respir Cell Mol Biol. 2019;61(6):727-736. doi: 10.1165/rcmb.2019-0070OC.
12. Tirelli C, Pesenti C, Miozzo M, et al. The Genetic and Epigenetic Footprint in Idiopathic Pulmonary Fibrosis and Familial Pulmonary Fibrosis: A State-of-the-Art Review. Diagnostics (Basel). 2022 Dec 9;12(12):3107. doi: 10.3390/diagnostics12123107
13. Li X, Goobie GC, Gregory AD, et al. Toll-Interacting Protein in Pulmonary Diseases. Abiding by the Goldilocks Principle. Am J Respir Cell Mol Biol. 2021; 64(5):536-546. doi: 10.1165/rcmb.2020-0470TR
14. Song L, Li K, Chen H, et al. Cell Cross-Talk in Alveolar Microenvironment: From Lung Injury to Fibrosis. Am J Respir Cell Mol Biol. 2024;71(1):30-42. doi: 10.1165/rcmb.2023-0426TR
15. Karampitsakos T, Galaris A, Chrysikos S, et al. Expression of PD-1/PD-L1 axis in mediastinal lymph nodes and lung tissue of human and experimental lung fibrosis indicates a potential therapeutic target for idiopathic pulmonary fibrosis. Respir Res. 2023;14;24(1):279. doi: 10.1186/s12931-023-02551-x
16. Tu J, Xu H, Ma L, et al. Nintedanib enhances the efficacy of PD-L1 blockade by upregulating MHC-I and PD-L1 expression in tumor cells. Theranostics. 2022;1;12(2):747-766. doi: 10.7150/thno.65828
17. Reyfman PA, Walter JM, Joshi N, et al. Single-cell transcriptomic analysis of human lung provides insights into the immune microenvironment of idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2019;199(12):1517-1536. doi: 10.1164/rccm.201712-2410OC
18. Jiang A, Liu N, Wang J, et al. The role of PD-1/PD-L1 axis in idiopathic pulmonary fibrosis: Friend or foe? Front Immunol. 2022;5;13:1022228. doi: 10.3389/fimmu.2022.1022228
19. Katayanagi S, Setoguchi Y, Kitagawa S, et al. Alternative Gene Expression by TOLLIP Variant Is Associated With Lung Function in Chronic Hypersensitivity Pneumonitis. Chest. 2022, 161(2):458-469. doi: 10.1016/j.chest.2021.08.052
20. Whalen W, Berger K, Kim JS, et al. TOLLIP SNP and Antimicrobial Treatment Effect in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2024;15;210(4):508-511. doi: 10.1164/rccm.202312-2224LE
21. Cerri S, Manzini E, Nori O, et al. Genetic Risk Factors in Idiopathic and Non-Idiopathic Interstitial Lung Disease: Similarities and Differences. Medicina (Kaunas). 2024;60(12):1967. doi: 10.3390/medicina60121967
22. Oldham JM, Huang Y, Bose S, et al. Proteomic Biomarkers of Survival in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2024;1;209(9):1111-1120. doi: 10.1164/rccm.202301-0117OC
How to Cite
Issue
Section
License
This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0) which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
Transfer of Copyright and Permission to Reproduce Parts of Published Papers.
Authors retain the copyright for their published work. No formal permission will be required to reproduce parts (tables or illustrations) of published papers, provided the source is quoted appropriately and reproduction has no commercial intent. Reproductions with commercial intent will require written permission and payment of royalties.
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.
How to Cite
